20110918养生堂视频全集：张奉春讲人体的免疫功能

　　编者按：人体的免疫系统会帮助我们抵抗病毒，只有免疫系统正常人才能在这个世界上生存，它具有防御功能，稳定清洁功能，监控功能。下面我们就来听听专家的解释。

　　本期节目请到的嘉宾是北京协和医院内科学系主任、风湿免疫科主任张奉春教授，在节目中张教授将为大家讲述免疫的功能。

　　下面是该视频的在线观看和主要内容介绍

　　免疫系统(immune system)是脊椎动物和人类的防御系统。它与神经系统、内分泌系统、呼吸系统等一样，是机体的一个重要系统。它是在系统发生过程中长期适应外界环境而形成的。它主要是指形成特异免疫应答的器官、组织、细胞和免疫活性介质(免疫效应分子)。

　　免疫系统包括：中枢免疫器官、外周免疫器官、免疫活性细胞(T、B淋巴细胞等)和免疫活性介质(抗体、细胞因子和补体等)。

　　一、中枢免疫器官和功能

　　中枢免疫器官包括胸腺(thymus)、腔上囊或称法氏囊(bursa of Fabricius)和骨髓(类囊器官)。它们的功能和特点是：(i)发生、发育较早;(ii)是造血干细胞增殖发育分化为T、B淋巴细胞的场所，淋巴细胞在此增殖不需要抗原的刺激;(iii)它们向外周免疫器官输送T、B细胞，决定着外周免疫器官的发育。

　　1.胸腺(thymus)

　　胸腺由第Ⅲ、Ⅳ对咽囊内胚层分化而来。从胚胎第六周末，第Ⅲ、Ⅳ对咽囊腹侧部上皮细胞增厚突起，形成上皮芽，伸长成上皮管。细胞增殖很快，管腔消失成上皮索，这就是胸腺原基。胸腺原基边增大边向胸腔下部迁移，在下降中左右原基互相接近、会合，并逐渐与咽囊分离，倍儿后定位在心包腹侧。初生儿胸腺重约10～15g，以后逐渐长大，至青春期倍儿重约30～40g，青春期以后，胸腺开始慢慢退化，步入老年，胸腺组织大部分被脂肪组织所取代，但仍残留一定的功能。

　　胸腺组织影响T淋巴细胞的分化。在胚胎早期的卵黄囊、血岛、胚胎肝脾和随后的骨髓中的前T细胞T系干细胞)经血流进入胸腺，先在皮质部分迅速大量增殖，然后逐渐移向皮质深层，分裂增殖成为许多小型胸腺细胞，其中绝大部分不久即死亡，仅有少数(<5%)可在髓质继续发育成具有免疫应答能力的成熟T细胞。成熟T细胞随血液流迁移至外周免疫器官的一定区域——胸腺依赖区(thymus dependent area)定居。外周免疫器官在T细胞影响下，发育成熟。胸腺结构参看图。

　　胸腺的功能是通过胸腺上皮细胞产生多种胸腺肽类激素，培育出大量T细胞，进而分化出不同的亚群，担当特异性细胞免疫和免疫调节功能。胸腺发育不全或将胸腺早期切除，细胞免疫功能衰退甚至全部丧失。如将出生后立即切除胸腺的雌小鼠，在成年后与正常雄小鼠交配怀孕后，胎鼠胸腺正常的发育会影响母鼠，使母鼠细胞免疫功能因此得到明显的改善。1961年Miller将新生小鼠胸腺切除后，不再出现对同种异体皮肤的排斥现象及细胞免疫功能严重衰退。当植入微孔弥散室(内有胸腺细胞，但细胞不能通过微孔滤膜)时，则可使该小鼠的细胞免疫功能迅速恢复。他因此提出胸腺可以通过分泌体液因素影响T细胞的发育，确认了胸腺对T细胞的发育以及细胞免疫各种功能的建立的作用。

　　2.法氏囊和哺乳动物的类囊器官

　　法氏囊是鸟类在泄殖腔背侧的一个盲囊状结构。300多年前，解剖学家Fabricius曾对它进行过研究，故称法氏囊(bursa of Fabricius)。根据其所在位置又称腔上囊。1956年Click和Chang在实验中将新孵出的小鸡切除法氏囊，意外地发现该鸡在注射免疫抗原后，不产生抗体。随后了解到是因为不能生成B细胞，证明了法氏囊是鸟类决定B细胞分化的中枢免疫器官。

　　法氏囊的结构与胸腺类似，也是外有被膜，内分皮质和髓质两部分(见图)。

　　它是在受精卵孵育到6～7天后，淋巴滤泡即发育成熟，具有明晰的皮质和髓质两部分。发育过程是在泄殖腔背面生成一囊状滤泡，接着囊内上皮细胞增殖，第17天左右法氏囊发育成熟。出生后第5～12周达到倍儿大重量，性成熟(约在4～4.5月)以后开始退化。到12个月后可以完全消失。在孵育的第12天起，囊内出现B淋巴系干细胞。它们由卵黄囊血岛经胚胎肝或骨髓而至，由法氏囊分泌的激素刺激而发育为成熟的B细胞，故称它们为囊依赖性淋巴细胞(Bursa-dependent lymphocyte)，简称B细胞。

　　骨髓(bone marrow)是造血器官，它是红细胞、粒细胞、单核细胞、血小板等的发源地和分化成熟的场所。B淋巴系干细胞在哺乳类和人类是在骨髓内各种激素调节下，增殖、分化发育成长为B细胞。在发育过程中，对自身成分能起应答反应的B细胞和T细胞相似，也会被抑制或消除，称为克隆消除(clonal deletion)或称克隆流产(clonal abortion)。法氏囊只存在鸟类，作为B细胞分化发育的中枢淋巴器官的骨髓也就称为类囊器官(bursa-equivalent organ)。但严格地说，它并不属于淋巴器官。

　　二、外周淋巴器官和功能

　　外周淋巴器官包括淋巴结、脾、阑尾、扁桃体以及弥散的淋巴组织等(参看图)。它们的功能和特点是：(i)淋巴细胞定居和增殖场所;(ii)具有高度特化的组织结构，抗原在此诱导形成免疫应答，是免疫应答发生地;(iii)是淋巴液过滤的部位，侵入的病原微生物滤至淋巴窦内，促使吞噬细胞吞噬和提呈抗原;(iv)淋巴细胞再循环的重要组成环节。

　　1.淋巴结

　　淋巴结(lymph node)为圆形淋巴器官，直径在1cm左右

　　主要分布在非粘膜部位，包括：肘、腋下、窝、腹股沟、头颈、肠系膜等部位。淋巴结表面有致密的结缔组织被膜包被，由被膜向淋巴结内伸入多条分支的结缔组织小梁，形成淋巴结的支持结构。淋巴结内实质可分皮质和髓质两部分。靠近被膜的皮质部分称皮质浅区，是B细胞居留地，又称非胸腺依赖区(thymus independent area)。此区内有由B细胞聚集形成的初级淋巴滤泡(primary lymphoid of follicle)或称为淋巴小结。当B细胞受抗原刺激发生母细胞化，不断增殖的结果形成生发中心，此部位又称次级淋巴滤泡(secondary lymphoid of follicile)。皮质浅区与髓质之间是皮质深区，又称副皮质区(paracortical area)，为T细胞居留地，称为胸腺依赖区(thymus dependent area)。淋巴结的中心部位是髓质，由髓索围成髓窦。淋巴结内T、B细胞免疫应答生成的致敏T淋巴细胞及特异抗体都汇集于窦内。此外还存有网状细胞、巨噬细胞和树突状细胞(dendritic cell)。当抗原过滤于此处时，它们吞噬并把抗原信息呈递给T、B淋巴细胞，使之激活。

　　2.脾脏

　　脾脏(spleen)是体内倍儿大的淋巴器官，富含血管。它也分为皮质(白髓)和髓质(红髓)两部分。入脾的动脉分支贯穿白髓部分的小梁中成为中央小动脉，在小动脉周围的淋巴鞘是T细胞的居留地。白髓中的淋巴小结即为初级淋巴滤泡，是B细胞的居留地。受抗原刺激后，B细胞增殖分化形成生发中心，为次级淋巴滤泡。红髓由脾索(splenic cord)围成无数脾窦(splenic sinus)，窦内充满循环的血液和巨噬细胞、树突状细胞。混入血液内的抗原异物在此被吞噬和呈递抗原。此外，脾有造血功能，血窦有贮存和调节血量的血库作用。

　　3.淋巴细胞的再循环(lymphocyte recirculation)

　　淋巴细胞再循环是指淋巴细胞在血液与淋巴组织之间反复的、周身的循环。淋巴细胞为了捕捉抗原和发挥有效的保护作用，必须在全身巡游。在淋巴结中，淋巴细胞从输出淋巴管输出，由胸导管进入血液循环。淋巴细胞随血液循环而运至全身，然后通过毛细血管后小静脉(在淋巴结深皮质区)的内皮细胞穿出血管壁进入淋巴结内。此外，也可随组织液和(或)淋巴液，经输入淋巴管进入淋巴结。在脾脏内，T、B细胞主要经血液往返循环，其中部分可穿过脾边缘血窦的上皮细胞，从输出淋巴管经胸导管进入血液循环，再回到脾脏。再循环的特点是：(i)以T细胞为主，约占70%～75%，而B细胞仅占25%～30%;(ii)T、B细胞虽经反复循环，但回到外周淋巴组织时，其分布不会改变，在原区域定居，如在淋巴结内，B细胞始终居留在皮质浅区，T细胞在皮质深区;(iii)淋巴细胞出入血管是通过毛细血管后小静脉，称为高内皮细胞小静脉(high endothelial venule，HEV)，在淋巴细胞上有识别HEV的受体，是导航受体，不同淋巴细胞的导航受体不同，不同淋巴组织中HEV上的识别分子亦不同，这就决定了淋巴细胞的运行路线和在外周淋巴器官中定居的部位。如用蛋白酶处理淋巴细胞，其表面分子被消化掉，则淋巴细胞在外周淋巴器官中的分布是随机的。从小鼠淋巴结的淋巴细胞分离的表面糖蛋白决定簇gp90，制备大鼠单克隆抗体MEL-14，它能阻断这些淋巴细胞与毛细管后小静脉的结合，估计淋巴细胞选择性的定居与gpMEL-14有关。另外，血液中的淋巴细胞并不与其他毛细血管的内皮细胞结合，因此淋巴结中的淋巴细胞经再循环后回归至淋巴结，而不回归至肠道集合淋巴结或脾脏。淋巴细胞的再循环(见图)。

　　三、免疫细胞

　　参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞统称免疫细胞(immunocyte)，包括淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、多形核细胞、肥大细胞和辅助细胞等。其中能接受抗原刺激而活化、增殖、分化发生特异性免疫应答的淋巴细胞称为抗原特异性淋巴细胞(antigen specific lymphocyte)，或称免疫活性细胞(immunocompetent cell，ICC)，即T淋巴细胞和B淋巴细胞(简称T、B细胞)。

　　T细胞的分化与功能

　　T细胞是在胸腺内分化发育成熟的。进入胸腺的前T细胞(T系淋巴干细胞)在胸腺激素和由胸腺保育细胞合成的神经肽(β-内啡呔)、催产素(ocytocin)、精氨酸加压素(arginine vasopressin,AVP)、白细胞介素-2(interleukin 2,IL-2)等多种激素的作用下进一步发育，其时对自身成分起应答反应的“禁忌细胞株”(forbidden clone)被抑制或消除，仅不到5%的T细胞发育成熟。这些T细胞称为胸腺依赖性淋巴细胞(thymus dependent lymphocyte)。

　　仅从细胞形态来研究细胞的分化发育、分类和功能是不可能的。现在这方面的研究是从分子水平上分析细胞膜上的蛋白质差异。抗体分子与抗原的结合是检查分子结构差异的有效方法，因此，目前更多的是应用单克隆抗体技术对人类T细胞表面抗原进行研究。在T细胞发育的不同阶段，其细胞表达不同种类的分子，成熟T细胞在静止期和活化期其细胞表面表达的分子种类及数目也都不同，它们涉及T细胞对抗原的识别、细胞的活化、信息的转递、细胞因子的接受和继发的增殖和分化过程，正是由于这些差异，T细胞在功能上才有所不同。在对T细胞分化抗原的研究基础上，1983年第一届人类白细胞分化抗原国际会议确定以分化群(cluster of differentiation，CD)来命名。由于是通过单克隆抗体发现和检测T细胞分化抗原的，所以这种命名即代表了不同的分化抗原，也代表了相应的系统单克隆抗体。

　　T系淋巴干细胞进入胸腺时尚无分化抗原标志，当其在胸腺皮质开始早期分化阶段，表达CD2分子，进而分化表达CD3，进一步在同一细胞上表达CD4和CD8。在胸腺髓质内，T细胞分化成两亚群，除都有CD2、CD3外，其中一群有CD4，另一群有CD8。

　　B细胞是在鸟类的法氏囊、哺乳类和人类的骨髓内分化发育成熟的。来自卵黄囊血岛经胚肝或骨髓转移到法氏囊的B系干细胞，开始在皮质部位发育成前B细胞，继而进入髓质，在髓质上皮细胞产生的囊生长素(bursopoitin)等激素的培育和诱导下，发育成“不成熟B细胞”(immature)，倍儿后在髓质内发育为成熟的B细胞。B细胞在哺乳类和人类骨髓内的发育成熟过程与此类似。

　　成熟B细胞是静止的细胞，一旦被抗原激活，就进一步分化(发生免疫球蛋白重链类型的基因转换)而为激活的B细胞，B细胞进而发育成熟为浆细胞，分泌抗体，发挥免疫效应。

　　其他免疫细胞

　　有免疫功能的细胞除T、B细胞外，还有一些淋巴样细胞：杀伤细胞(killer cell，K细胞)和自然杀伤细胞(natural killer cell，NK细胞)。由于K细胞只能杀伤那些被抗体覆盖(结合)的靶细胞，因此称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)。这种现象的产生是由于K细胞表面存在抗体IgG羧基端受体(Fcγ)，当抗体氨基端与靶细胞结合后，K细胞的Fcγ与IgG抗体结合而触发了K细胞的杀伤作用。作为杀伤对象的靶细胞包括：肿瘤细胞、各种病原体以及自身衰老细胞，特别是对较大的病原体(如寄生虫)，在不易被吞噬细胞吞噬的情况下，K细胞的杀伤作用对机体的免疫保护是很有意义的。

　　NK细胞是颗粒较大(约15μm)的淋巴样细胞，在血液中约占淋巴细胞总数的10%。在无胸腺或免疫缺损的个体内都可检测到NK细胞。它是具有自然细胞毒性的特殊细胞，它无需抗体的存在而直接杀伤靶细胞，这一点是与K细胞不同的。因此抵抗自发性肿瘤细胞和病毒感染的第一道防线，可能就是NK细胞。它不属于单核细胞和B、T细胞，可能代表一个特殊的谱系，很为人们所关注。

　　前节已描述了单核巨噬细胞，而粒细胞和肥大细胞将在IgE一节中作介绍。

　　四、免疫活性介质

　　T淋巴细胞执行的免疫效应和免疫调节功能是靠释放淋巴因子来介导的。淋巴因子(Lymphocykine)是由淋巴细胞分泌的、能影响其他细胞功能的多肽。随着生物化学研究的发展，证实了单核细胞(单核因子)、内皮细胞以及成纤维细胞等多种细胞都可以释放各种对免疫功能有调节作用的多肽，因而把它们统称为细胞因子(cytokine)。

　　抗体又称免疫球蛋白，在B细胞受抗原刺激后，经分化增殖而分泌的一类糖蛋白。它具有中和毒素和病毒、引起细菌凝集和蛋白质抗原沉淀等功能。

　　补体是正常动物和人类血清中存在的一类具有酶活性的蛋白质，它经过激活以后可产生溶菌、溶细胞等多种生理效应。

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　　本期嘉宾介绍

　　张奉春

　　中共党员。1982年毕业于北京医学院医学系(现北京大学医学部)，后在北京协和医院内科工作。先后任住院医师、总住院医师、主治医师、副教授和教授、博士研究生导师。现任北京协和医院风湿免疫科主任，中华医学会风湿病学分会主任委员，亚洲太平洋地区抗风湿病联盟董事会董事和多种国内外杂志主编、副主编、常务编委及编委。